White Blood Cells Attacking Cancer

Percée en matière de cancer : découverte d’un lien inattendu entre les facteurs de cancer les plus courants

L’étude a découvert des liens entre les voies PI3K/Akt et p53 qui fournissent des cibles potentielles pour de nouveaux traitements contre le cancer.

Une relation inattendue entre deux des facteurs cancérigènes les plus fréquents pourrait conduire à des médicaments plus efficaces.

Selon une étude récente de l’Université du Wisconsin-Madison, deux des modifications génétiques les plus courantes qui entraînent des cellules cancéreuses, que l’on croyait auparavant distinctes et contrôlées par différents signaux cellulaires, fonctionnent réellement ensemble.

Pour traiter le cancer, les chercheurs se sont jusqu’à présent concentrés sur le développement de médicaments qui inhibent l’un ou l’autre. Les traitements qui fonctionnent mieux pourraient résulter d’une compréhension de leurs effets coopératifs.

Les cellules fabriquent une protéine appelée p53, qui fonctionne dans le noyau cellulaire pour réagir au stress, mais les mutations du gène qui fabrique p53 sont les anomalies génétiques les plus courantes dans le cancer. La prolifération cellulaire galopante dans le cancer est également souvent liée à des mutations qui activent la voie située à la surface d’une cellule appelée PI3K/Akt.

Les voies de signalisation cellulaire permettent aux cellules d’accomplir des tâches de communication importantes qui maintiennent des fonctions cellulaires saines. Le processus est un peu comme l’envoi de courrier, qui nécessite une série d’étapes spécifiques et des timbres et marques appropriés sur l’enveloppe pour livrer une lettre à la bonne adresse.

Noyau de cellule cancéreuse

Décrit en vert, ce noyau d’une cellule cancéreuse contient de l’ADN dans des gouttes bleues et rouges marquant la liaison de la protéine p53 de la cellule avec des parties de la voie de signalisation cellulaire Atk, un partenariat qui empêchera la cellule cancéreuse de mourir comme il se doit et prolongera plutôt sa vie et l’amène à se diviser en plus de cellules cancéreuses. 1 crédit

Une équipe dirigée par les chercheurs sur le cancer UW-Madison Richard A. Anderson et Vincent Cryns a découvert un lien direct entre les voies p53 et PI3K/Akt. Les résultats, récemment publiés dans la revue Biologie Cellulaire Nature, a identifié des liens dans les voies qui constituent des cibles prometteuses pour de nouveaux traitements contre le cancer.

“Nous savons depuis un certain temps que les molécules messagères lipidiques qui activent la voie PI3K/Akt présentes dans les membranes sont également présentes dans le noyau des cellules”, explique Anderson, professeur à l’UW School of Medicine and Public Health. “Mais ce qu’ils faisaient dans le noyau séparé des membranes était un mystère.”

Mo Chen, scientifique associé et premier auteur de la nouvelle étude, a utilisé des médicaments de chimiothérapie pour stresser les cellules cancéreuses et endommager leur

ADN
L’ADN, ou acide désoxyribonucléique, est une molécule composée de deux longs brins de nucléotides qui s’enroulent l’un autour de l’autre pour former une double hélice. C’est le matériel héréditaire chez les humains et presque tous les autres organismes qui porte des instructions génétiques pour le développement, le fonctionnement, la croissance et la reproduction. Presque toutes les cellules du corps d’une personne ont le même ADN. La plupart de l’ADN se trouve dans le noyau cellulaire (où il est appelé ADN nucléaire), mais une petite quantité d’ADN peut également être trouvée dans les mitochondries (où il est appelé ADN mitochondrial ou ADNmt).

” data-gt-translate-attributes=”[{” attribute=””>DNA as they were replicating or creating new copies of themselves (which cancer cells do often). She discovered that proteins called enzymes that are part of the PI3K/Akt pathway bind to the mutated p53 protein in the nucleus of the cell and attach lipid messengers to p53, showing the two are directly linked.

Instead of entering apoptosis — the proactive process of cell suicide which removes damaged cells — the cancer cells repaired their chemotherapy-damaged DNA and went on growing and dividing, promoting cancer growth.

Vincent Cryns, Mo Chen and Richard A. Anderson

From left, Vincent Cryns, Mo Chen, and Richard A. Anderson. Credit: Richard A. Anderson, Tianmu Wen

“Our finding that the PI3K/Akt pathway is anchored on p53 in the nucleus was entirely unexpected,” says Cryns, a physician-scientist and professor at UW School of Medicine and Public Health.

The PI3K/Akt pathway was thought to be confined to membranes.

“These results also have critical implications for cancer treatment,” Cryns says. Current treatments that target PI3K may not work because they operate on a different enzyme than the one in the pathway the research team discovered.

The enzyme in the new pathway is called IPMK and rendering it inactive keeps p53 proteins from binding with and activating the Atk pathway, like correcting the address on an envelope so it doesn’t go to the wrong place. This prevents the pathway from benefitting cancer cells, making IPMK a promising new drug target.

The researchers, whose work is supported by the National Institutes of Health, the Department of Defense, and the Breast Cancer Research Foundation, have also identified another enzyme, called PIPKIa, that is a key regulator of both p53 and Akt activation in the cell nucleus.

The team had previously shown that PIPKIa stabilizes the p53 protein, allowing it to be active. When PIPKIa was turned off, p53 levels inside the cell fell sharply. In the new study, the team showed that blocking PIPKIa by genetic approaches or a drug triggered cancer cell death by preventing p53 from activating Akt in the cell nucleus.

“What this means is that drug inhibitors of PIPKIa will reduce mutant p53 levels and block Akt activation in the nucleus, potentially a very powerful one-two punch against cancer cells,” Cryns says. Their team is actively searching for better PIPKIa drug inhibitors that could be used to treat cancers with p53 mutations or abnormally active PI3K/Akt pathway.

In addition to searching for drugs to block the newly discovered cancer pathway, the scientists are investigating whether other proteins in the cell nucleus are targets of the PI3K/Akt pathway.

“We know other nuclear proteins are modified by lipid messengers like p53, but we have no idea how broad the landscape is,” Anderson says.

However, the evidence suggests that this could be a feature shared among many kinds of cancers, “a mechanism we are calling a third messenger pathway,” he adds.

Reference: “A p53–phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation” by Mo Chen, Suyong Choi, Tianmu Wen, Changliang Chen, Narendra Thapa, Jeong Hyo Lee, Vincent L. Cryns, and Richard A. Anderson, 7 July 2022, Nature Cell Biology.
DOI: 10.1038/s41556-022-00949-1

This study was funded in part by the National Institutes of Health, the Department of Defense, and the Breast Cancer Research Foundation.



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